13. РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НОРМИРОВАНИЯ РАДИОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
13 1. ПУТИ И ПРИНЦИПЫ ПЕРЕНОСА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ С ЖИВОТНЫХ НА ЧЕЛОВЕКА
Человек в процессе своей жизнедеятельности подвергается воздействию естественных и искусственных радионуклидов, действию солнечного и космического излучений. Проводимые испытания атомного оружия создают условия для глобального выпадения радионуклидов, что приводит к дополнительному лучевому воздействию на организм человека. В процессе производственной деятельности значительный контингент людей может подвергаться облучению в дозе, значительно превышающей естественный фон [77]. Определенные группы населения, проживающие вблизи промышленных объектов, АЭС, заводов по переработке ядерного горючего, различных энергетических установок и научно-исследовательских реакторов, могут также подвергаться воздействию излучения в дозе, превышающей природный уровень. Кроме того, ограниченные группы населения получают дополнительные лучевые нагрузки при различного рода диагностических и терапевтических процедурах с использованием внешних источников излучений и инкорпорированных радионуклидов [77].
Для оценки допустимых или недопустимых уровней воздействия ионизирующего излучения на организм человека проводится большой комплекс исследований по изучению кинетики обмена, распределения, выведения, биологического действия различных радионуклидов и источников внешнего излучения. При этом особое внимание уделяется пути и ритму поступления радионуклидов в организм, особенностям накопления, избирательности отложения в отдельных органах, их микрораспределению. Широкий комплекс экспериментальных исследований по обоснованию допустимых уровней воздействия составляет основу радиобиологического нормирования радиоактивных веществ.
Особую значимость приобретает перенос экспериментальных данных с животных на человека при разработке и обосновании ПДП различных радионуклидов в организм человека. Перед экспериментаторами стоит ответственная задача по выбору наиболее чувствительных показателей, с помощью которых можно выявить начальные признаки интоксикации при воздействии минимальных доз радиоактивных веществ с учетом индивидуальной чувствительности животных к действию различных радионуклидов.
Однако выбор показателей и наиболее чувствительных животных не может дать полной информации для прямого переноса результатов эксперимента с животных на человека. Для этого необходимо проводить сопоставление различных физиологических функций животных с таковыми у человека. И только на основании этих материалов правомерно вводить определенные коэффициенты, которые в известной мере могут облегчить перенос экспериментальных данных с животного па человека.
В последнее время в литературе появились работы по этой важной и сложной проблеме, где авторы предлагают использовать сравнимые показатели для экстраполяции результатов экспериментальных исследований. Нам представляется, что использование сходных показателен ответной реакции организма животных и человека на воздействие радиоактивных веществ может служить основой для решения этих вопросов.
При переносе данных с животных на человека необходимо учитывать ряд специфических биологических особенностей, присущих только человеку и требующих соответственного учета. Известно, что существуют различия в продолжительности жизни животных и человека, скорости течения обменных процессов, кинетике обновления клеточных популяций, реакции восстановления и репарации, чувствительности к воздействию различных физических и химических факторов, в том числе и к ионизирующему излучению [90, 114]. Экспериментаторов-токсикологов при переносе данных с животных на человека интересуют два вопроса: выбор адекватной модели для экспериментальных исследований и выяснение количественных соотношений в чувствительности животных и человека к действию радионуклидов. При воздействии радионуклидов помимо указанных факторов следует учитывать особенности распределения и выведения вещества из организма, микрогеометрию распределения поглощенной дозы в органах и тканях, а также энергию, вид излучения, путь поступления и т. п. Все это свидетельствует о значительных трудностях в разработке единых принципов подхода к переносу данных экспериментальных исследований с животных на человека.
Из литературных источников известно, что многие физиологические функции и патологические процессы у человека и животных имеют единые механизмы. Поэтому основой для переноса данных с животных на человека является изучение общих закономерностей действия излучения на организм.
В качестве сравнимых показателей могут быть использованы следующие: продолжительность жизни, скорость прохождения пищи по ЖКТ, резорбции радиоактивных веществ из легких, скорость вентиляции легких животных и человека, а также сравнение степени поражения наиболее чувствительных органов (критических) у животных и человека. Важное значение при оценке биологического эффекта радионуклида имеет индивидуальная чувствительность различных видов животных и человека, характеризующая специфику обменных процессов в организме. Известно, что наиболее резкие видовые различия у разных видов лабораторных животных связаны со скоростью протекания обменных процессов. Поэтому при переносе данных с животных на человека необходимо учитывать фактор времени. Следует сравнивать данные острой, подострой и хронической токсичности по кривым доза — эффект, определяя изоэффективные количества изотопов в единицах активности для различных видов животных.
Известно, что человек по характеру реагирования на химические и радиоактивные вещества находится на одном уровне с наиболее чувствительными видами лабораторных животных. Различия могут заключаться лишь в глубине поражения и силе ответной реакции. При подходе к оценке токсичности того или иного радионуклида в целях обоснования допустимых уровней воздействия целесообразно определять чувствительность на разных лабораторных животных. Это может повысить точность и надежность переноса экспериментальных исследований с животных на человека.
В литературе приводятся сведения по переносу данных с животных на человека при воздействии радиоактивных веществ. Так, в опытах на крысах М. А. Хвойницкая с соавторами проводила экспериментальное обоснование предельно допустимого содержания 32Р в организме человека и в воздухе рабочих помещений. В качестве показателей были использованы: летальный эффект, изменения в системе крови, в женской половой сфере и хрусталике. Авторы считают, что эти показатели наиболее чувствительны к облучению и относятся к первой группе критических органов. Выбор таких показателей вполне оправдан, однако обоснование некоторых коэффициентов переноса весьма условно. Сравнивая продолжительность жизни человека и крысы, авторы проводят аналогию, что 30 лет жизни человека соответствуют 1 году жизни крысы, а на основании этого вносят коэффициент запаса —2,5.
При обосновании ПДК диураната аммония Г. П. Галибин и другие использовали различные клинико-физиологические показатели, па основании которых также устанавливали коэффициент запаса. Авторы считают, что при переносе данных с животных па человека необходимо учитывать коэффициент запаса. По их данным для диураната аммония коэффициент запаса должен быть равен семи.
При экстраполяции данных с животных па человека с целью обоснования ДК окиси трития и газообразного трития удачно использованы коэффициенты перехода при сравнении периодов полувыведения изотопа, коэффициентов легочной вентиляции, продолжительности жизни.
Эти исследования еще раз убедительно свидетельствуют о том, что перенос экспериментальных данных с животных на человека правомерен, так как характер ответной реакции на токсический агент у животных и человека в основном однотипен. Различие заключается лишь в разной чувствительности человека и животных к воздействию изучаемого вещества. Для сравнения адекватных показателей вводят специальные коэффициенты перехода [90, 114]. Для установления подобных коэффициентов перехода нужна систематическая разработка научных принципов экстраполяции с рациональным и дифференциальным подходом в выборе информативных показателей. Помимо коэффициентов перехода в токсикологии химических веществ при обосновании ПДК употребляют термин «коэффициент запаса». Известно, что в понятие коэффициент запаса вкладывается уменьшение порога острого действия в 10 раз. Если яд обладает узкой зоной токсического действия или способностью к кумуляции, коэффициент запаса увеличивают. Иногда предлагают в качестве коэффициента запаса брать отношение ЛД100 к ЛД50/30. При оценке биологического действия радиоактивных веществ такой подход к обоснованию «коэффициента запаса» будет неправильным. В конкретном случае необходимо учитывать помимо острых эффектов также и отдаленные последствия поражений и вводить коэффициент запаса к минимально действующей дозе при однократном, а еще лучше — при хроническом поступлении радионуклида в организм. Однако это положение может быть применимо не для всех радиоактивных веществ. Для радионуклидов с большим эффективным периодом полураспада, когда минимальные дозы вызывают в отдаленные сроки возникновение локализованных новообразований, коэффициент запаса рассчитать крайне трудно.
Используя различные пути и принципы подхода к переносу данных с животных на человека, необходимо также учитывать и период полувосстановления нарушений функций. Как показали исследования Г. О. Дэвидсона [29], периоды полувосстановления у разных видов животных и человека различны. Таким образом, недостаточность информации по этим вопросам отражается в неопределенности так называемого коэффициента экстраполяции, т. е. показателя, который учитывается в расчетах при переносе данных с животных на человека.
При выборе вида животных, близкого по своей чувствительности к человеку, кажется, что наиболее оправдано использование в опытах кошек, кроликов и собак. Однако анализ данных ряда исследований показывает, что для целого ряда токсических и радиоактивных веществ наиболее чувствительными являются мелкие животные, в ряде случаев — 2—3 вида животных. Это свидетельствует о том, что наиболее чувствительными в сравнительной характеристике токсичности различных веществ могут быть представители всех видов, хотя и имеется определенная тенденция, что чем крупнее животное, тем чаще оно обладает большей радиочувствительностью. Какие же принципы должны являться определяющими при выборе модели животного, наиболее близкого к человеку? По данным Л. А. Тиунова в общем виде адекватной моделью можно считать животное, аналогичное человеку по клеточным структурам, биохимическим процессам обмена и особенно по характеру метаболизма изучаемого вещества. Оправданным является широкое использование в токсикологических исследованиях млекопитающих, так как они отвечают первым положениям этого принципа.
Таким образом, при переносе данных с животных на человека, в плане обоснования допустимых уровней воздействия, важное значение приобретают вопросы моделирования, лежащие в основе теории подобия, которая помогает вскрыть связь качественных и количественных сторон в явлениях одинаковой биологической природы.
В работе Ю. И. Москалева [90] указывается, что для переноса данных с животных на человека по действию излучений в сравнительно высоких дозах, вызывающих острое лучевое заболевание, существенное значение имеют сведения о кинетике обновления клеточных популяций в органах и тканях, особенно в кроветворной ткани и ЖКТ у различных млекопитающих, в том числе и человека, а также материалы о сравнительной радиочувствительности животных и относительной эффективности различных видов излучений.
При оценке последствий облучения в относительно малых дозах или дозах, вызывающих хроническое течение поражения, критерием для переноса экспериментальных данных с животных на человека являются отдаленные последствия, особенно их опухолевые формы, развивающиеся в организме после воздействия излучения.
Литературные данные показывают, что уровни бластомогенных доз для различных тканей у млекопитающих, в том числе и человека, близки или одинаковы, что свидетельствует о возможности прямого переноса экспериментальных исследований по бластомогенному действию внешних источников излучения и инкорпорированных радиоактивных веществ с животных на человека и указывает на большую значимость сравнительных исследований по изучению отдаленных последствий поражения у различных видов лабораторных животных и человека.
Сравнивая отдельные физиологические функции организма животных и человека, используя различные показатели ранних и поздних реакций на лучевое воздействие, применяя соответствующие коэффициенты перехода, можно с успехом переносить результаты экспериментальных исследований с животных на человека. Вместе с тем целый ряд вопросов этой проблемы до настоящего времени окончательно еще не решен и подлежит дальнейшей разработке.
