Токсикология радиоактивных веществ - Профилактика и терапия отдаленных последствий

Одним из важных и сложных вопросов отдаленных последствий биологического действия радионуклидов является проблема профилактики и терапии лучевого канцерогенеза. Большинство испытанных средств биологической и химической защиты оказываются совершенно не эффективными или обладают слабым защитным эффектом при воздействии радионуклидов.
Однако в литературе описаны случаи, когда некоторые препараты в известной степени задерживают развитие отдаленных последствий.
По данным Вильсона внутривенное введение крысам 5—50 мг Na₂Ca ЭДТА задерживает развитие рака Герена и увеличивает продолжительность жизни животных с 51 до 69 сут.
Плутоний-нитрат и цитрат-полимер вводили в мышцы голени крыс в дозе 82,7—103,2 кБк/кг. Часть животных для ускорения выведения плутония получала внутрибрюшинно пентацин в дозе 25 мкмоль/кг-сут 5 раз в неделю в течение 64 сут. Лечение начинали через 1 ч после инъекции нуклида.
При внутримышечном введении плутоний распределяется по скелетному типу. Комплексонотерапия в 2,5 раза уменьшила поглощенные дозы в скелете, увеличила среднюю продолжительность жизни животных, снизила количество остеосарком   в 1,6 раза в опытах с нитратом плутония и в 2,6 раза в опытах с полимерной формой плутония. Однако у опытных леченых крыс увеличилась частота возникновения фибросарком до 18,4% для нитрата и до 41% для полимерной формы ²³⁹Pu. Эти данные подтверждают необходимость проведения активных хирургических мероприятий, направленных на удаление нуклида из травмированного участка (А. Г. Бажин, Э. Р. Любчанский и др.).
М. Розенталь приводит данные, что введение животным пентацина увеличивает скорость выведения плутония из организма, уменьшает отложение его в костях и снижает выход остеосарком у мышей. Лечение крыс пентацином, через сутки и месяц после введения ²³⁹Pu, снижает его содержание в скелете и печени, увеличивает продолжительность жизни животных и уменьшает частоту опухолей костей. Начатое лечение крыс через год после введения ²³⁹Pu несколько уменьшает содержание нуклида в скелете, увеличивает продолжительность жизни животных и частоту остеосарком до 27,7% (в контроле 20%).
Эти данные показывают, что профилактическое и терапевтическое воздействие пентацина при поражении крыс ²³⁹Pu эффективно в ранние сроки, а в отдаленный период применения не защищает организм от развития опухолей; увеличивая продолжительность жизни животных, способствует увеличению развития остеосарком.
В. Ф. Журавлев и другие [38] использовали гомологичный глобулин для лечения отдаленных эффектов у крыс, пораженных окисью трития. Окись трития вводилась животным однократно в дозе 2,22-10? Бк/г. Глобулин вводили подкожно через 2, 24 и 48 ч после поражения окисью трития. У леченых животных увеличивалась средняя продолжительность жизни на 60 сут. по сравнению с животными, не получавшими глобулин. У леченых животных значительно сокращался выход опухолей молочных желез. Так, если при введении только окиси трития опухоли молочных желез развивались в 66,6% случаев, то при лечении глобулином они снизились до 30,4%. Положительные результаты от лечения глобулином получили С. В. Степанов и В. Л. Шведов при поражении крыс 2«Cm и ⁹⁰Sr. Хорошие эффекты были получены при использовании вакцины БЦЖ для профилактики отдаленных последствий.
В. Ф. Журавлев и другие [39] в опытах па крысах с введением окиси трития в дозе 2.22Ί07 Бк/г применяли вакцину БЦЖ однократно за 2 нед до введения нуклида по 4 мг на крысу Профилактическое введение вакцины БЦЖ в 5—10 раз снижает гибель животных в ранние сроки, удлиняет среднюю продолжительность жизни животных на 83 сут, снижает выход  опухолей молочных желез у крыс на 32% по сравнению с крысами, получившими только окись трития. Эти данные показывают, что благоприятное влияние глобулина и вакцины БЦЖ на продолжительность жизни крыс и на выход опухолей молочных желез связано с ингибирующим влиянием аутоантител на этот процесс. Антитела оказывают детоксицирующее действие, регулируют иммунодепрессию при канцерогенезе, оказывают десенсибилизирующее влияние.
Имеются данные, когда лечебные мероприятия с использованием радиозащитных средств и комплексонов не давали хороших эффектов.
Цитрат циркония в некоторой степени влияет на распределение ⁸⁹Sr. Введение цитрата циркония самкам мышей по 5 мг через 15—60 мин после внутрибрюшинного введения MSr в дозе 9,25· 10⁴ Бк/г приводит к увеличению среднего латентного периода развития остеосарком с 8,9 мес в контроле до 10,8 мес в опыте. Троекратное введение цитрата циркония удлиняет латентный период до 11,4—11,8 мес. Частота возникновения остеосарком не отличается от контрольной группы (Zander, Principal, Gloria, Kuzma, 1960).
Л. H. Будко показала, что введение гексаметафосфата и сульфосалициновой кислоты снижает накопление s⁰Sr в организме крыс на 17—21%, увеличивает продолжительность жизни и повышает частоту появления остеосарком. Введение пентацина увеличивает частоту возникновения остеосарком почти в 2 раза (у опытных крыс 50%, а у контрольных 26,6%). Эти данные свидетельствуют о том, что гексаметафосфат и сульфосалициловая кислота обладают некоторым защитным действием, увеличивают продолжительность жизни крыс, но не снижают выход остеосарком у животных. В последние годы многие исследователи проявляют интерес к использованию различных витаминов для профилактики и терапии злокачественных новообразований, индуцируемых радионуклидами и внешними источниками излучений. В литературе имеются публикации о роли витаминов Е и С в развитии злокачественного процесса (Т. С. Морозкина). Значительное число исследований посвящено влиянию витамина А, ретиноидов и каротина на предупреждение и лечение различной локализации новообразований.
Sommer с соавторами изучали влияние добавок витамина А на смертность и детском возрасте. 229 детям-дошкольникам старше 1 года были розданы капсулы содержащие 200 тыс. ME витамина А, в первые 3 мес после основного обследования, а затем повторно спустя 6 мес. Контрольная группа составляла 221 чел. Среди детей в возрасте от 12 до 71 мес смертность в контрольной группе была на 49% выше, чем у детей, получавших витаминные добавки. Влияние витаминных добавок оказалось более выраженным у мальчиков, чем девочек. Авторы считают, что витаминные добавки могут снизить смертность среди населения при недостатке витамина А на 34%.
Villani С. с соавторами указывают, что витамин А и его синтетические производные (ретиноиды) могут влиять на дифференциацию и пролиферацию нормальных клеток, угнетая фенотипическую экспрессию злокачественных новообразований, вызванных облучением. Ретиноиды могут служить эффективными противоопухолевыми профилактическими и лечебными препаратами. Витамин А может играть важную роль в изменении реакции организма на опухоль.
Имеются сведения о благоприятном влиянии витамина А на онкологических больных. Так, F. Mayskens с соавторами, чтобы предупредить меланомы шейки матки 1-й и 2-й степени, после оперативного лечения давали в качестве адъювантов 33 больным вакцину БЦЖ и 42 больным ту же вакцину в сочетании с витамином А (1000 Ед в день). В последнем случае эффект был более благоприятным. С лечебной целью на 105 онкологических больных с опухолями эпителиального происхождения была испытана ГЗ цис-ретиноевая кислота по 3 мг/кг. При плоскоклеточном раке благоприятный эффект наблюдали в 25% и при лечении злокачественной меланомы в 17% случаев.
Sakamoto с соавторами наблюдали 20 онкологических больных. Они, наряду с химиотерапией, давали витамины А, С, Е. Полное исчезновение признаков заболевания наблюдали у 7, частичное у 8 и отсутствие улучшения у 5 больных. Рекомендуется использование витаминотерапии при лечении онкологических больных.
Nomura, Stemmerman исследовали содержание витаминов А, Е и β-каротина у онкологических больных. Между возникновением рака и содержанием в сыворотке крови витаминов А и Е пет связи. Обнаружена связь между концентрацией β-каротина и раком легкого. Низкая концентрация β-каротина в сыворотке свидетельствует о повышенном риске рака легкого. Однако Machmoud с соавторами обнаружили связь витамина А с раком мочевого пузыря. У 10 больных раком мочевого пузыря найдено наименьшее содержание витамина А и каротина.
Bichler с соавторами исследовали зависимость содержания ретинола и ретинолсвязывающего белка в сыворотке крови онкологических больных. Обнаружено, что содержание ретинола и ретинолсвязывающего белка в сыворотке больных значительно меньше, чем у здоровых. По-видимому, постоянное присутствие в опухолевой ткани клеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту, лежит в основе использования ретиноевой кислоты и ее аналогов для лечения отдельных форм опухолей.
В литературе имеются указания об использовании ретиноидов для профилактики и лечения рака молочной железы (РМЖ). Отмечена положительная корреляция между уровнем ретиноидов в пище и крови пациентов и степенью риска возникновения РМЖ, а также между уровнем ретиноидов в крови и тяжестью течения заболевания. Показано, что применение витамина А в сочетании с химиотерапией и рентгеновским облучением повышает эффективность лечения онкологических больных (М. Ю. Медак).
Если предположить, что поступление витамина А с пищей имеет противоопухолевое действие, то это, вероятнее всего, связано с превращением в крови каротиноидов, а не с содержанием в ней ретинола. По некоторым данным каротиноиды влияют на развитие опухоли, улавливая свободные радикалы, либо путем оказания непосредственного защитного действия на ткани. Предполагается существование еще неидентифицирующих факторов, регулирующих циркуляцию в крови ретинола и влияющих таким образом на возникновение и развитие опухоли (V. Peto) Seifter с соавторами наблюдали снижение тяжести лучевой болезни и смертности у подвергнутых общему γ-облучению мышей линии СВА, получавших витамин А и β-каротин. Шестинедельных мышей подвергали γ-облучению ¹³⁷Cs в дозе 4,5—7,5 Гр. Сразу или через 2 и 6 сут. после облучения мышей переводили на диету, содержащую повышенные количества витамина А или β-каротина (150 000 Ед витамина А или 90 мг β-каротина на 1 кг корма в обычной диете). При переводе мышей сразу после облучения на диету с повышенным содержанием витамина А, ЛД50/30 возрастала с 5,05—5,55 Гр до 6,2—6,3 Гр. При переводе мышей сразу после облучения на диету с повышенным содержанием β-каротина ЛД50/30 возрастала с 5,1 до 6,45 Гр. Кроме того, витамин А и β-каротин увеличивали продолжительность жизни облученных мышей. Витамин А заметно предотвращал потерю массы тела, лимфопению и уменьшение массы тимуса у облученных мышей.
Ряд исследователей рекомендуют β-каротин в качестве потенциального средства, уменьшающего риск радиационного и спонтанного канцерогенеза (Е. В. Бурлакова и др).
У. А. Аликперов приводит данные, что β-каротин обладает антимутагенными свойствами, а известно, что вещества, уменьшающие повреждение ДНК мутагенами, снижают канцерогенную эффективность последних (Μ. М. Виленчик).
Каротиноиды выполняют роль антиоксидантов, перехватывают синглетный кислород и, вероятно, другие формы кислорода, а также продукты его неполного восстановления: ОН, Н2O₂. Эти факторы участвуют в механизмах как радиационного, так и спонтанного канцерогенеза. β-Каротин и другие ретиноиды задерживают начало или предупреждают развитие опухолевого заболевания, вызванного у экспериментальных животных различными канцерогенами, повреждающими ДНК.
А. М. Кузин и Μ. М. Виленчик значительное внимание уделяют процессу окислительной деструкции ДНК в спонтанном и радиационном повреждении. Они считают, что различные факторы, ингибирующие этот процесс, должны защищать организм как от спонтанного, так и от радиационного канцерогенеза.
В настоящее время известно, что в клетках ряда опухолей человека и животных находятся белковые рецепторы, способные связывать витамин А, β-каротин и ретиноиды, чем, по-видимому, и обусловлено антибластическое действие витамина А и ретиноидов. Такой эффект может также зависеть от влияния витамина А на метаболизм углеводов и на содержание в клеточных мембранах гликоза-монгликанов и протеогликанов, влияющих на адгезивные свойства эпителия клеток. Избыток витамина А в организме способствует усиленному выбросу гидролитических лизосомальных ферментов, оказывающих лабелизирующее действие на клеточные мембраны. Возможно, что антибластические свойства витамина А обусловлены его действием в качестве антагониста промоторов опухолевого роста (Μ. М. Виленчик).
Экспериментальные и клинические исследования показывают, что ретиноиды могут сильно влиять на рост и дифференциацию различных нормальных и раковых клеток in vivo и в культуре. Эти соединения могут подавлять канцерогенез и угнетать рост некоторых опухолей (Lotan).
Значение витамина А при раке определяется его участием в дифференцировке эпителия и поддержании целостности эпителиальной ткани. Этот витамин, ретиноиды и каротин подавляют неопластический рост и способны в определенных случаях предупреждать возникновение некоторых опухолей.
Разработка проблемы экспериментальной профилактики и терапии отдаленных последствий биологического действия радионуклидов имеет важное практическое значение. Имеющиеся данные по лечению отдаленных эффектов не многочисленны и противоречивы. Одни радиозащитные вещества препятствуют гибели животных в ранние сроки и не влияют на канцерогенное действие. Другие, наоборот, понижают частоту новообразования одного вида опухолей, а опухоли другого вида не изменяются или увеличиваются.
Проблема профилактики и терапии отдаленных последствий требует привлечения специалистов широкого профиля по изысканию эффективных средств биологической и химической защиты от отдаленных эффектов, вызванных радионуклидами.